Граноген® (Granogen)

Особые отметки

Отпускается по рецепту

Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Действующее вещество

Филграстим* (Filgrastim*)

ATX

L03AA02 Филграстим

Фармакологическая группа

Стимуляторы гемопоэза

Состав и форма выпускa

Раствор для внутривенного и подкожного введения 1 мл
филграстим 30 млн ЕД (300 мкг)
вспомогательные вещества: кислота уксусная; натрия гидроксид; сорбитол; полисорбат 80; вода для инъекций во флаконах по 1 или 1,6 мл (30 млн ЕД (300 мкг)/мл); в пачке картонной 1 флакон или в контурной ячейковой упаковке 5 флаконов; в пачке картонной 1 упаковка.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - лейкопоэтическое.

Характеристика

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Фармакодинамика

Граноген® стимулирует пролиферацию колониеобразующих клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, ускоряет их дифференцировку и выход зрелых нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь, усиливает эффекторные функции нейтрофилов, такие как хемотаксис, фагоцитоз и окислительный метаболизм. Граноген® вызывает быстрое, специфическое и дозозависимое увеличение числа нейтрофилов и, при высоких концентрациях, умеренное увеличение числа моноцитов и макрофагов. Увеличение числа нейтрофилов в периферической крови объясняется укорочением времени созревания с 5 до 1 дня, увеличением числа клеточных делений и ускоренным выходом клеток в периферическую кровь. Граноген® уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, наблюдающейся у больных, получающих цитостатическую терапию. Применение Граногена® у таких пациентов позволяет уменьшить потребность в антибактериальной терапии и сократить продолжительность пребывания пациентов в стационаре.

Применение Граногена® как после химиотерапии, так и независимо от нее приводит к активации и выходу гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь. Эти клетки могут быть собраны путем лейкафереза и введены пациенту после лечения большими дозами цитостатических препаратов вместо пересадки костного мозга или в дополнение к ней. Введение гемопоэтических клеток-предшественников позволяет ускорить восстановление кроветворения, уменьшает частоту и тяжесть геморрагических и инфекционных осложнений.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую терапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов периферической крови, что позволяет снизить частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов на фоне применения антиретровирусной или миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении не отмечено.

Фармакокинетика

Как при п/к, так и при в/в введении наблюдается линейная зависимость между концентрацией филграстима в сыворотке крови и введенной дозой. После п/к введения рекомендуемых доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения в крови составляет 150 мл/кг. Cl — 0,5–0,7 мл/мин/кг. T1/2 филграстима — около 3,5 ч. Филграстим биотрансформируется до пептидов. При длительном применении (до 28 дней) не отмечается явлений кумуляции.

Показания

лечение нейтропении и фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих миелосупрессивную терапию (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);

сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у взрослых пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга;

мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь, в т.ч. после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии, с целью их сепарации и последующей аутологичной трансплантации у взрослых пациентов;

лечение тяжелой периодической или идиопатической нейтропении (число нейтрофилов не более 0,5·109/л) для восстановления уровня нейтрофилов, снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у взрослых пациентов;

лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее или равно 1·109/л) у взрослых пациентов с развернутой стадией ВИЧ — инфекции для снижения риска бактериальных инфекций;

мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у взрослых здоровых доноров с целью их последующей сепарации и аллогенной трансплантации.

Применять строго по назначению врача.

Противопоказания

повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата;
тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна).

Применение при беременности и кормлении грудью

В связи с тем, что безопасность применения филграстима у беременных женщин не установлена, применение его во время беременности не рекомендуется. На время применения филграстима следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

В/в, п/к.

Общие рекомендации

Граноген® вводят ежедневно п/к без разведения или в виде коротких (в течение 30 мин) в/в инфузий в 5% растворе декстрозы. Лечение проводят до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Первую дозу препарата Граноген® следует вводить не ранее, чем через 24 ч после последнего введения цитотоксических препаратов.

Указания по разведению

Граноген® нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида.

При необходимости Граноген® можно разводить 5% раствором декстрозы. Если Граноген® разводится до концентрации <1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата <30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека). Не следует разводить препарат до конечной концентрации <0,2 млн ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Препарат во вскрытом флаконе дальнейшему хранению не подлежит.

Стандартные схемы:

Для лечения нейтропении после курса цитотоксической терапии Граноген® вводят 1 раз в сутки п/к или в/в в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг. Увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1·109/л. После химиотерапии, проведенной по поводу сoлидных опухолей, предположительная длительность лечения может составить до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения филграстима может быть более длительной, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга Граноген® вводят в начальной дозе  — 1 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут п/к или в/в капельно. Первую дозу Граногена® следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позднее чем через 24 ч после инфузии костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики роста числа нейтрофилов. Если абсолютное число нейтрофилов превышает 1·109/л в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1·109/л в течение следующих 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов составит <1·109/л, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК), проводимой без химиотерапии, Граноген® применяют в дозе 1 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 6 дней путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки. Рекомендуется проводить 3 лейкафереза подряд — на 5-й, 6-й и 7-й дни.

Для мобилизации ПСКК, проводимой после миелосупрессивной терапии Граноген® назначают в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут п/к, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор, пока число нейтрофилов перейдет через ожидаемый минимум и достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов находится в диапазоне значений от 0,5·109/л до 5·109/л.

Для мобилизации ПСКК у здоровых доноров для последующей аллогенной трансплантации Граноген® назначают в дозе 1 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут п/к в течение 4–5 дней. Лейкаферез проводят на 5-й и, при необходимости, на 6-й день, для получения клеточного трансплантата, содержащего не менее 2·106 клеток CD34+ /кг массы тела реципиента.

При тяжелой хронической нейтропении Граноген® назначают в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут п/к в течение нескольких дней до стабильного повышения числа нейтрофилов >1,5·109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Для этого требуется длительное ежедневное введение. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1–2 нед следует проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5–10·109/л.

При нейтропении, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией: начальная доза Граногена® — 0,1–0,5 млн ЕД/кг (1–5 мкг/кг)/сут однократно п/к до нормализации количества нейтрофилов. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта обычная поддерживающая доза — 300 мкг 1 раз в сутки 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2·109/л.

Особые указания по дозированию

Рекомендации по дозированию филграстима для пациентов детского возраста, получающих цитотоксическую химиотерапию такие же, как для взрослых, в связи с тем, что кинетические параметры и профиль безопасности филграстима у взрослых и детей одинаковы.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Побочные действия

Общие: головная боль, утомляемость, слабость, анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — слабая или умеренная (7%), иногда сильная (3%) оссалгия и миалгия (в большинстве случаев купируются приемом НПВС), артралгия, обострение ревматоидного артрита, обострение артрита, вызванного подагрой, при длительной терапии — остеопороз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — транзиторное снижение АД (не требующее медикаментозной коррекции), веноокклюзионная болезнь (связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией), аритмия, тахикардия (связь с приемом препарата не установлена).

Со стороны дыхательной системы: кашель, интерстициальная пневмония (связь с приемом препарата не установлена) у пациентов с потенциально неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин), инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, одышка.

Со стороны кожных покровов: алопеция, кожная сыпь.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: спленомегалия, боль в верхнем левом квадранте живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение (при длительном назначении), миелодиспластический синдром и лейкоз — связь с приемом препарата не установлена.

Со стороны мочеполовой системы: редко — незначительно выраженная и умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко — кожная сыпь, крапивница, отек Квинке.

Лабораторные показатели: дозозависимое, обратимое слабое или умеренное повышение содержания лактатдегидрогеназы, ЩФ, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко — протеинурия, гематурия.

Взаимодействие

Ввиду чувствительности активно пролиферирующих миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 ч до или после применения миелосупрессивных препаратов.

Граноген® фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации стволовых кроветворных клеток следует учесть, что длительное применение таких цитостатических препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин может снижать эффективность мобилизации.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не зарегистрированы.

Меры предосторожности

Учитывая механизм фармакологического (иммунологического) действия филграстима, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами представляется крайне маловероятным.

Особые указания

Лечение препаратом Граноген® должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога. Процедуры мобилизации и лейкафереза должны проводиться в специализированных центрах. Нельзя назначать Граноген® для увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике между тяжелыми хроническими нейтропениями и другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодиспластический синдром и миелолейкоз.

С особой осторожностью филграстим следует применять при остром миелолейкозе.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с хроническим миелолейкозом и миелодиспластическим синдромом не установлена. В связи с тем, что миелоидные опухолевые клетки могут нести рецептор к ГКСФ, у пациентов с поражением миелоидного ростка кроветворения филграстим не применяется. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Терапия препаратом Граноген® не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленной миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Необходимо учитывать возможный риск развития гиперлейкоцитоза на фоне лечения филграстимом. В процессе лечения филграстимом рекомендуется регулярно определять число лейкоцитов. При увеличении числа лейкоцитов >50·109/л, Граноген® следует немедленно отменить. Увеличение селезенки у больных с тяжелой хронической нейтропенией является прямым следствием применения филграстима. Размеры селезенки у больных, принимающих Граноген®, нужно контролировать регулярно.

Форма выпуска и упаковка

Лекарственная форма Дозировка Срок годности Условия хранения   Упаковки
раствор для внутривенного и подкожного введения 300 мкг/мл (30 млн.МЕ/мл) 2 года При температуре 2-8 град. (не замораживать)
1 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту
1 мл - флаконы (5 шт.) - пачки картонные - По рецепту
1.6 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту
1.6 мл - флаконы (5 шт.) - пачки картонные - По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационный номер

ЛСР-010390/08. Дата регистрации 23.12.2008. Дата решения 29.02.2024. Дата переоформления 26.02.2021. Разрешён ввод в гражданский оборот: бессрочный.

Наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата

Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМАПАРК" (ООО "ФАРМАПАРК"), Россия

Производитель

(Все стадии, включая выпускающий контроль качества)

Акционерное общество "Р-Фарм" (АО "Р-Фарм") Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15 Россия